Geboren te Fort Worth, Texas als Mary Patricia Plangman. Zij was het enige kind van kunstenaars Jay Bernard Plangman (1889-1975), die van Duitse afkomst was, en Mary Plangman (née Coates, 13 september 1895 - 12 maart 1991). Het paar scheidde tien dagen voor de geboorte van hun dochter. In 1927 verhuisden Highsmith, haar moeder en haar adoptief stiefvader, kunstenaar Stanley Highsmith, met wie haar moeder in 1924 was getrouwd, naar New York City. Toen ze 12 jaar oud was, werd Highsmith naar Fort Worth gestuurd en woonde een jaar bij haar grootmoeder van moeders kant. Ze noemde dit het "treurigste jaar" van haar leven en voelde zich "in de steek gelaten" door haar moeder. Ze keerde terug naar New York om bij haar moeder en stiefvader te blijven wonen, voornamelijk in Manhattan, maar ook in Astoria, Queens. Zij debuteerde in 1949 met ‘Stranger on a Train’, dat door Alfred Hitchcock werd verfilmd, naar een scenario geschreven door Raymond Chandler. Sindsdien bouwde zij gestadig aan een oeuvre dat in Europa steeds meer waardering ondervond, meer dan in de Verenigde Staten waar zij nog steeds wordt beschouwd als een producente van moeilijk verkoopbare misdaadromans. Highsmith doorstond haar hele leven cycli van depressie , waarvan sommige diep. Door de jaren heen leed Highsmith aan een tekort aan vrouwelijke hormonen, anorexia nervosa, chronische bloedarmoede, de ziekte van Buerger en longkanker. Als volwassene waren de seksuele relaties van Patricia Highsmith voornamelijk met vrouwen. In 1943 had Highsmith een affaire met kunstenaar Allela Cornell die, moedeloos over de onbeantwoorde liefde van een andere vrouw, in 1946 zelfmoord pleegde door salpeterzuur te drinken. Overleden aan een combinatie van aplastische anemie en longkanker in het Carita-ziekenhuis in Locarno, Zwitserland, vlakbij het dorp waar ze sinds 1982 woonde. Ze werd gecremeerd op de begraafplaats in Bellinzona; een herdenkingsdienst werd gehouden in de Chiesa di Tegna in Tegna, Ticino, Zwitserland en haar as werd bijgezet in het columbarium. Highsmith schonk haar literaire nalatenschap aan de Zwitserse literaire archieven van de Zwitserse nationale bibliotheek in Bern, Zwitserland. Haar Zwitserse uitgever, Diogenes Verlag , werd benoemd tot literair executeur van het landgoed.
