In New York is iets vreselijk misgegaan. Het virus dat ontketend werd in De Meester heeft de stad in zijn greep. Te midden van de chaos leidt CDC-inspecteur Eph Goodweather een groep die de plaag wil stoppen. Maar het zou wel eens te laat kunnen zijn. Ondanks al zijn kennis kan Eph zijn geliefden niet beschermen. Zijn ex-vrouw Kelly is door de Meester zelf besmet en is op jacht naar haar zoon Zack. Eph en zijn team, bijgestaan door professor Abraham Setrakian en Vasily Fet, moeten het opnemen tegen een vijand wiens ultieme doel verschrikkelijker is dan het uitsterven van de mensheid.