Al dertig jaar houden de Men in Black toezicht op alle buitenaardse activiteiten op aarde. De officieel niet-bestaande elite-organisatie fungeert als immigratiedienst voor alle nieuwe aardbewoners.
Tijdens een routineklus in New York ontmoet MiB agent Kay (Tommy Lee Jones) de jonge, veelbelovende politieagent Jay (Will Smith) en laat hem toetreden tot de MiB. De cynische oude rot in het vak en de bijdehante nieuweling vormen een ijzersterk team.
Al snel raken de twee partners verzeild in een dodelijk spel met een buitenaardse terrorist. Om oorlog tussen verschillende werelden te voorkomen en de aarde voor totale vernietiging te behoeden, moet de MiB het vijandige wezen voorgoed uitschakelen.
Weer zo'n doodgewone werkdag voor de Men in Black.