Geboren te Antwerpen, Antwerpen. Hij was de zoon van een postbediende en een onderwijzeres. Hubert Léon Lampo behaalde in 1938 het diploma van onderwijzer en in 1941 dat van geaggregeerd leraar. Gaf les tot 1944 en werd in datzelfde jaar tewerkgesteld bij het Archief en Museum van het Vlaamse Cultuurleven te Antwerpen. Werd, na zijn militaire dienst, journalist-kunstcriticus en oefende dit beroep uit tot 1965. Speelde een actieve rol in de Vlaamse letterkundige wereld, o.m. als redactiesecretaris van het Nieuw Vlaams Tijdschrift. Ondertussen werd hij in 1948 tevens rijksinspecteur van de Openbare Bibliotheken en vanaf 1965, hoofdinspecteur. Werd in 1973 voorzitter van de Vereniging van Vlaamse letterkundigen en in 1979 lid van de Koninklijke Academie voor Nederlandse Taal- en Letterkunde. In 1989 werd hij vereerd met de titel van eredoctor aan de universiteit van Grenoble. Hubert Lampo huwde driemaal. Debuteerde met de roman Don Juan en de laatste nimf (1942). Dit werk is een psychologische roman waarin mysterieuze supra-rationele verbanden gesuggereerd worden, hetgeen zijn latere magisch-realistische strekking reeds doet vermoeden. In Triptiek van de onvervulde liefde uit 1947 ontpopte Hubert Lampo zich dan ook naast Johan Daisne als grondlegger van het magisch-realisme in Vlaanderen. Zoals Daisne combineerde Lampo de weergave van realiteit en fictie met als resultaat een nieuwe psychologisch samenhangende werkelijkheid. In tegenstelling tot Daisne echter, maakte Lampo hierbij ook gebruik van parapsychologische elementen en bepaalde interpretaties van de cultuurgeschiedenis. De schrijver lijkt hierbij inspiratie gevonden te hebben in Jungs archetypeleer. Zo onder andere verwijst in ‘De komst van Joachim Stiller’ (1960) het verschijnen van een raadselachtige verlossersfiguur naar het Messias-archetype Ook de Orpheusmythe speelde een rol in verschillende verhalen en romans. Dit kwam onder meer tot uiting in De goden moeten hun getal hebben (1969). De schrijver verklaarde echter ooit zelf dat dit alles spontaan en intuïtief gebeurde: hij volgde gewoon zijn inspiratie en onderkende pas later de archetypische grondslagen van zijn werk. Het latere werk van Lampo werd gekenmerkt door meer en meer intriges en steeds diepere peilingen in het onbewuste van zijn personages. Getuige hiervan is De heks en de archeoloog uit 1967. Naast zijn romans schreef Hubert Lampo nog talrijke essays. Hij vertaalde ook uit vreemde talen, onder andere enkele romans van Françoise Sagan. Bovendien was hij ook nog gedurende 20 jaar redacteur kunst en letteren bij De Volksgazet en werkte hij mee aan verschillende tijdschriften. Naast talrijke andere prijzen, ontving de schrijver in 1963 de Driejaarlijkse Staatsprijs voor zijn roman De komst van Joachim Stiller. In 1983 kreeg hij de Prijs van de Vlaamse Provincies. In 1993 tenslotte ontving hij de Gouden Erepenning van de Vlaamse Raad. Zijn werk werd in verschillende talen vertaald en De madonna van Nedermünster, Kasper in de onderwereld en De komst van Joachim Stiller werden verfilmd. Hij had grote problemen met het verwerken van de dood van zijn (vierde) vrouw, die in 2005 overleden was. Overleden in het bejaardenhuis, te Essen, Antwerpen, aan de gevolgen van de ziekte van Alzheimer. Hij werd op zaterdag 22 juli 2006 om 10.45 uur te Wilrijk gecremeerd. Zijn asurn ligt begraven op Schoonselhof, het domein van de stedelijke begraafplaats van Antwerpen.